《自然》意外发现：化疗可能造成精子突变，甚至影响后代基因

超突变（Hypermutation），自然造成至影顾名思义就是意外因相比于正常突变频率明显要更高的一类突变情况，它通常会以点突变的发现形式出现。比如癌细胞中这一现象非常常见，化疗也是精突它们赖以生存的一种手段。

在遗传过程中，变甚一些罕见情况下新生儿也可能出现超突变现象。响后根据最新《自然》的代基论文，桑格研究所等机构的自然造成至影研究人员就在对超2万个家庭的基因分析中，发现了12个小孩拥有着异常高频的意外因突变，大约是发现常人的2-7倍。意外的化疗是，其中大多数的精突超突变现象可能与父亲精子中的突变增多有关。

像这种在父母生殖细胞，变甚尤其是响后减数分裂过程发生并遗传给下一代的突变也被称作新生突变，即父母没有的新突变。基因组从父母辈传给子代时，复制错误率其实很低，但是不代表没有。

精子或卵子出现的随机突变不能完全避免，而新生突变在60-70个左右。这种突变通常不会影响孩子的健康，但极少数的情况下仍可能造成罕见病的发生。

影响这种新生突变发生率的因素之一是父母的年龄，父亲每大一岁会额外增加2个新生突变，母亲则会增加0.5个。但这不足以解释12个新生儿中高出数倍的突变频率。

由于分析数据来自2万多个英国家庭，12个孩子的比例其实并不算太高。因此，这种情况不太可能是由于常见的因素造成的，例如父母吸烟、环境污染等。

在后续的分析中，研究者发现有8个小孩，他们来自父亲一方的新生突变明显超出预期，这提示他们父亲提供的精子明显造成了孩子超突变的产生，这些父亲可能有着共同的特征或者经历。

通过背景数据调查，他们找到了精子突变增加和后代超突变的可能原因。这些父亲在备孕之前大多数都接受过化疗，3个孩子的DNA中出现了铂类化疗药物相关的突变模式，另外还有2个孩子的父亲曾接受过抗肿瘤烷化剂的治疗。

这些父亲们都曾在生育之前患有不同类型的癌症，他们接受的化疗药物也以不同的形式对DNA造成了损伤。铂类化疗药物可以破坏DNA的共价修饰，影响碱基互作。当然这些错误可以通过核苷酸切除修复，但是很容易造成单碱基突变。

这些体细胞的突变最终可能进一步提升了生殖细胞的突变率，从而让后代产生超突变现象。研究指出，新生突变导致的严重遗传疾病的概率在1/300左右，但一旦出现超突变现象，比如新生突变上升4倍，儿童患遗传病概率就变成1/100以上了。一旦发生对任何家庭都是严重的打击。

英国剑桥大学的 John Danesh博士表示：“儿童的超突变不常见，但它会增加遗传疾病风险。新发现对一些医疗决策有重要指导意义。”比如父亲在接受化疗之前，或许可以先选择冷冻精子，减少治疗对孩子的影响。

不过，研究也指出由于样本数量不多，似乎化疗只对极少数男性的精子产生了影响，还有许多接受了化疗后生育的家长，他们的孩子并没有产生超突变。

研究的通讯作者Matthew Hurles 教授表示，他们需要进一步确定化疗与精子突变之间是否存在因果关系，并识别哪些化疗更可能产生这类影响。这对备孕指导，以及无数健康新生命的诞生有重要意义。

参考资料：

[1] Increased mutations in children can be traced back to mistakes in father’s sperm。 Retrieved May 11th， 2022 from https：//www.eurekalert.org/news-releases/952205

[2] J。 Kaplanis， B。 Ide， R。 Sanghv， et al。 （2022） Genetic and chemotherapeutic influences on germline hypermutation。 Nature。 DOI： 10.1038/s41586-022-04712-2

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